Πληροφορίες για θεραπείες για ασθένειες συσσώρευσης πρωτεϊνών από τη θεωρία ελέγχου και τη χημική κινητική
Οι ερευνητές της SEAS διαπίστωσαν ότι διαφορετικά φάρμακα στοχεύουν διαφορετικά στάδια συσσώρευσης πρωτεϊνών και ο χρόνος χορήγησής τους παίζει κρίσιμο ρόλο στην αναστολή της ανάπτυξης των ινιδίων. (Η εικόνα είναι ευγενική προσφορά του Canva)
Η συσσώρευση πρωτεϊνών - στην οποία οι λανθασμένες πρωτεΐνες συγκεντρώνονται για να σχηματίσουν μεγάλα ινίδια - έχει εμπλακεί σε πολλές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον και ο διαβήτης τύπου ΙΙ. Αν και ο ακριβής ρόλος που παίζουν αυτά τα ινίδια σε ασθένειες δεν είναι πλήρως κατανοητός, πολλές από τις τρέχουσες θεραπείες για ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον στοχεύουν στη διαδικασία συσσώρευσης. Ωστόσο, η εύρεση των σωστών πρωτοκόλλων θεραπείας για αυτά τα φάρμακα, τα οποία μπορεί να είναι τοξικά σε μεγάλες δόσεις, είναι πρόκληση.
Πρόσφατα, ερευνητές από το Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) ανέπτυξαν ένα μοντέλο για να κατανοήσουν καλύτερα πώς τα φάρμακα αναστέλλουν την ανάπτυξη των πρωτεϊνικών ινιδίων, προσφέροντας έναν οδηγό για την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών στρατηγικών για τη στόχευση ασθενειών συσσώρευσης πρωτεϊνών. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι διαφορετικά φάρμακα στοχεύουν σε διαφορετικά στάδια συσσώρευσης πρωτεϊνών και ο χρόνος χορήγησής τους παίζει κρίσιμο ρόλο στην αναστολή της ανάπτυξης των ινιδίων.
«Η έρευνά μας υπογραμμίζει τη σημασία της κατανόησης της σχέσης μεταξύ της χημικής κινητικής της λανθασμένης αναδίπλωσης των πρωτεϊνών, των μηχανισμών με τους οποίους τα φάρμακα αναστέλλουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών και του χρόνου χορήγησής τους», δήλωσε ο L Mahadevan, καθηγητής Εφαρμοσμένων Μαθηματικών Lola England de Valpine, του Οργανισμού και της Εξελικτικής Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Harvardys . «Αυτή η κατανόηση θα μπορούσε να έχει σημαντικές επιπτώσεις για τα πρωτόκολλα παρέμβασης για την πρόληψη της παθολογικής συσσώρευσης πρωτεϊνών».
Η συσσωμάτωση πρωτεϊνών περιλαμβάνει μια σειρά από στάδια, ξεκινώντας με αυτό που ονομάζεται πρωτογενής πυρήνα, κατά την οποία οι λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες ενώνονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν ένα ινίδιο, το οποίο στη συνέχεια επιμηκύνεται. Μόλις σχηματιστεί ένας κρίσιμος αριθμός ινιδίων, η συσσώρευση επιταχύνεται λόγω μιας διαδικασίας που είναι γνωστή ως δευτερογενής πυρήνωση, που οδηγεί σε εκθετική ανάπτυξη. Το πρώτο βήμα που σχετίζεται με το σχηματισμό των ινιδίων είναι πολύ αργό, συνήθως διαρκεί αρκετές δεκαετίες, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η νόσος του Αλτσχάιμερ επηρεάζει συχνά τους ανθρώπους σε μεγάλη ηλικία. Ωστόσο, μόλις σχηματιστούν αυτά τα πρώτα ινίδια, η ασθένεια μπορεί να προχωρήσει πολύ γρήγορα.
Απεικόνιση συσσωμάτωσης πρωτεϊνών. Τα συσσωματώματα σχηματίζονται μέσω ενός αρχικού βήματος πρωτογενούς πυρήνωσης που ακολουθείται από επιμήκυνση. Μόλις επιτευχθεί μια κρίσιμη συγκέντρωση αδρανών, η δευτερογενής πυρήνωση εισάγει έναν θετικό κύκλο ανάδρασης που οδηγεί σε εκθετική αύξηση της συγκέντρωσης των αδρανών. (Η εικονογράφηση ευγενική προσφορά του L Mahadevan/Harvard SEAS)
Χρησιμοποιώντας μαθηματικές μεθόδους από τη θεωρία ελέγχου, σε συνδυασμό με τη φυσική της συσσώρευσης πρωτεϊνών, οι ερευνητές έκαναν θεωρητικές προβλέψεις για το πώς και πότε να παρέμβουν χρησιμοποιώντας φάρμακα.
Για να δοκιμάσουν τα αποτελέσματά τους, οι ερευνητές εξέτασαν προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων σε έναν οργανισμό-μοντέλο, το στρογγυλό σκουλήκι, C. elegans, όπου κάποιος μπορεί να προκαλέσει το σχηματισμό του Amyloid b, μιας λανθασμένης αναδίπλωσης πρωτεΐνης που σχετίζεται με τη νόσο του Alzheimer . Η επεξεργασία του πραγματοποιείται με τη χρήση δύο ενώσεων που αναστέλλουν το σχηματισμό του Amyloid b: το Bexarotene και το DesAb29-35.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου εξαρτάται από το εάν η ένωση αναστέλλει την πρωτογενή ή τη δευτερογενή πυρήνωση. Το βηξαροτένιο, για παράδειγμα, αναστέλλει επιλεκτικά την πρωτογενή πυρήνωση που συμβαίνει νωρίς στη νόσο, ενώ το DesAb29-36 αναστέλλει τη δευτερογενή πυρήνωση που συμβαίνει αργότερα.
Ελλείψει φαρμάκων, η συσσώρευση Amyloid-b προκαλεί παράλυση στα σκουλήκια. Όταν το Bexarotene χορηγήθηκε κατά την έναρξη της νόσου στα προνυμφικά στάδια, τα δημοσιευμένα στοιχεία δείχνουν ότι υπήρξε σημαντική ανάκτηση της κινητικότητας του σκουληκιού. Τα δεδομένα έδειξαν επίσης ότι το DesAb29-36 ήταν πιο αποτελεσματικό όταν χορηγήθηκε αργότερα στην εξέλιξη της νόσου.
«Συνδυάζοντας γνωστές έννοιες από δύο διαφορετικά πεδία, την κινητική της συσσώρευσης πρωτεϊνών και τη θεωρία βέλτιστου ελέγχου, συνδέσαμε φαινόμενα μοριακής κλίμακας με στρατηγικές μακροκλίμακας με συνάφεια για ένα πραγματικό, πρακτικό πρόβλημα», δήλωσε ο Mahadevan.
«Η προσέγγισή μας, η οποία βασίζεται στη λεπτομερή κατανόηση της διαδικασίας συγκέντρωσης και χρησιμοποιεί αυτήν την κατανόηση για να σχεδιάσει ορθολογικά πιθανές στρατηγικές, είναι μοναδική», δήλωσε ο Thomas CT Michaels, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο Χάρβαρντ και συν-πρώτος συγγραφέας της μελέτης μαζί με τον Christoph Weber, ο οποίος ήταν μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο Χάρβαρντ και τώρα είναι κατώτερος αρχηγός της ομάδας Phlex Planys στο Γερμανικό Ινστιτούτο Dr. «Θα επιτρέψει στους ανθρώπους να δοκιμάσουν την αποτελεσματικότητα διαφορετικών ενώσεων έναντι της συσσώρευσης υπό βέλτιστες συνθήκες σε επίπεδο ανακάλυψης φαρμάκων και ελέγχου φαρμάκων. Από αυτές τις βέλτιστες συνθήκες, θα μπορούσε κανείς στη συνέχεια να προεκβάλει τις βέλτιστες συνθήκες για μια δοκιμή. Έτσι, υπό αυτή την έννοια, η δουλειά μας θα μπορούσε να βοηθήσει στην εμφάνιση πιθανών δοκιμών».
Η έρευνα δημοσιεύτηκε στο Proceedings of the National Academy of Sciences . Υποστηρίχτηκε από το Ελβετικό Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών και το Γερμανικό Ίδρυμα Ερευνών.
Πηγή: seas.harvard.edu
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου